建立醫療器械主文檔登記製度的受益風險分析

（原創 2020-09-17 CMDE 中國器審）
　　摘要
　　繼對醫療器械主文檔登記製度進行初探後 ，按照國家局要求 ，中心主文檔項目組繼續深入了解境內外企業對醫療器械主文檔登記製度的需求及境外發達國家和地區主文檔製度的發展趨勢 ，預測我國醫療器械主文檔登記製度建立對行業發展和監管的影響 ，從不同角度對我國建立醫療器械主文檔登記製度的相關受益和風險進行了分析和評估 。
　　一 、主文檔登記製度建立對於行業發展的意義
　　我中心分別通過中國生物材料學會和中國生物醫學工程學會 ，向有代表性的醫療器械生產 、研發企業及供應商 ，以及相關專家學者征求了對主文檔登記製度行業需求和預期利弊的意見 。收集到的反饋意見極大地肯定了主文檔對於醫療器械行業發展的積極作用 ，充分反映了業界對於建立該項製度的期盼 。下麵以醫療器械原材料主文檔的作用為例 ，結合反饋意見 ，對實施該製度後我國醫療器械行業發展將獲得的受益進行分析 ：
　　（一）通過主文檔製度引導醫療器械采用質量更可靠的原材料
　　對於醫療器械尤其是無源醫療器械來說，原材料的質量是保證終產品質量的關鍵 。由於社會分工的程度不斷提高 ，很少有企業從原材料的製造到終產品的生產全部包攬 。如果企業自行製造原材料 ，需要在原材料的研發 、生產 、驗證和評價方麵投入大量工作 ，從而使得醫療器械成本激增導致市場競爭力的降低 ，因此目前絕大部分醫療器械企業原材料均為外購 。但是 ，大的醫用原材料供應商可能會因為技術秘密等原因 ，一般不願配合規模較小的醫療器械生產企業提供相關資料 ，從而造成合作不暢 ，而主文檔製度因為保護了技術秘密 ，所以可以解決這個問題 ，從而消除初創型 、小微醫療器械生產企業與大的原材料供應商之間的“隔閡” ，使之較為順暢便利地采購到質量可靠的醫用原材料 ，提高我國醫療器械的安全有效性和市場競爭力 。
　　（二）通過主文檔製度進一步促進醫用原材料行業的發展
　　目前醫用原材料尤其是高附加值器械的原材料供應商主要為境外企業 。事實上 ，我國科研院所實驗室中做出堪比甚至優於境外大公司的材料並不鮮見 ，但是真正所麵臨的難題是產業化 。造成此種局麵的原因 ，一方麵是由於國內的材料從實驗室研究到產業化的關鍵一步——質量管理體係控製能力尚待提高 ，另一方麵也是因為即使製造出質量過硬的原材料 ，也並不能迅速獲得廣泛認可 ，即無法給予潛在采購者以足夠信心 ，從而保證企業可持續發展所必需的銷量規模 。而主文檔製度的建立 ，恰恰在這兩點上都可以給原材料供應商以支持 ：一方麵 ，通過注冊申報 ，對於主文檔的審評也延伸到原材料供應商的設計開發和質量管理體係 ，這從一定程度上可以促進原材料生產企業進一步提高質量控製和管理能力 ；另一方麵 ，主文檔製度的建立為國產原材料的可信度也可以提供一個展現的平台 ，讓更多的醫療器械生產企業認識到國產原材料的可用性和可靠性 ，從而為國產原材料企業的發展提供營養充足的土壤 ，提高其與境外原材料供應商競爭的可能性 。
　　（三）主文檔登記製度為醫療器械企業帶來便利
　　主文檔製度建立後 ，由於存在多個醫療器械申請人在不同產品上采用一份主文檔的情況 ，因此既可以避免企業的重複工作 ，也可以簡化器械的注冊申報 ，減輕企業產品研發注冊的負擔 。尤其是對於在已建立主文檔製度的國家和地區登記過或引用過主文檔的企業 ，可以做到在不同國家注冊申報工作間的無縫銜接 。
　　此外 ，主文檔製度還可以幫助醫療器械注冊人識別主文檔內容的更改 ，如外購原材料或外包工藝參數的變化 ，並評估這些變化對醫療器械的影響 ，以確定在質量體係和注冊申報上是否采取相應措施 。這將提高醫療器械注冊人對醫療器械的風險把控能力 。相反 ，在沒有主文檔製度的情況下 ，醫療器械注冊人往往會因為未在這些變化的監控上投入應有的關注 ，或缺乏有效的製約措施 ，而使得供應商或外包商忽視對醫療器械注冊人告知義務的履行 ，從而增加醫療器械的風險 。
　　二 、主文檔登記製度建立對我國醫療器械監管體係發展的意義
　　（一）能夠解決醫療器械注冊申報過程中的實際問題
　　目前 ，在實際審評中有遇到申請人因供應商不配合而在注冊申報過程中無法提交注冊申報資料的情況 。解決的出路主要有三種 ：一是申請人退而求其次采用其他資料間接進行證明 ，比如醫療器械生產企業無法從原材料供應商獲得來自的原材料的配方 、添加劑或製備工藝信息 ，僅能采用化學分析手段獲知相關信息以評價其安全性 ，但任何化學分析方法都具有局限性 ，這種缺乏背景信息的化學分析終將無法做到對風險的最大掌控 ；二是在注冊過程中不得已更換供應商 ，而這往往麵臨著醫療器械的重新評價 ，甚至導致產品的不予注冊 、終止審查或自行撤銷 ；三是采取非正式的形式由供應商直接將資料提交給審評機構 ，此種方式由於無既定程序 ，個案需提交中心進行研究討論 ，因此既影響工作效率 ，也無法推廣應用 ，且不利於注冊過程的規範化 。主文檔的需求不僅在無源植入產品中存在 ，而且在非植入器械 、有源設備和體外診斷試劑中都普遍存在 。因此 ，醫療器械主文檔製度的建立可以解決醫療器械注冊申報過程中的實際問題 ，使之規範化 、便捷化 。
　　（二）能夠提高審評審批效率 ，避免重複審評
　　建立主文檔製度後 ，當多個申請人在不同產品上采用相同材料或工藝時 ，所引用的可能是同一份主文檔資料 。當該主文檔第一次被引用並關聯審評後 ，將會在係統中有所標記。後續不同的審評員在審評引用該主文檔的產品時則會考慮其已經審評的因素 。當然基於審評員對審評項目主體責任的落實 ，後續審評員仍然可以對主文檔資料再次審評 ，但由於經過前次審評 ，主文檔的質量已得到提升 ，這將極大提高審評效率 。
　　（三）能夠從源頭抓起 ，提高對醫療器械風險把控程度
　　醫療器械技術審評需要對醫療器械安全性和有效性的研究及其結果進行係統評價 ，確保產品受益大於風險 。主文檔內容可能涉及醫療器械的原材料 、添加劑 、部件 、工藝的關鍵信息或與之相關的非臨床或臨床研究數據 ，對於係統評價產品尤其是高風險 、複雜產品的風險受益比具有極其重要的作用 。基於對醫療器械全生命周期的監管原則 ，風險越早發現則越有利 ；充分的上市前評價可為上市後持續有效的監管提供有力保障 。主文檔製度從醫療器械源頭進行把控 ，提高了技術審評的精準度 ，從而進一步確保評價產品安全有效的全麵性 、合理性和充分性 。
　　（四）能夠促進醫療器械監管科學的發展
　　醫療器械監管科學旨在開發新的工具 、標準和方法來進一步評價醫療器械的安全 、有效 、質量和性能 ，為監管解決前沿性 、交叉性 、適應性和靈活性問題 。主文檔製度作為監管科學涉及的一種新工具和方法 ，為醫療器械主要原材料 、添加劑 、關鍵元器件 、特殊生產過程等極大影響醫療器械終產品質量和性能的重要因素建立獨特的信息通道 ，也為今後建立相關數據庫 ，以及進一步搭建應用更為廣泛的大數據平台奠定基礎 ，更將對於醫療器械監管科學資源的集約化利用 ，以及核心生物材料 、關鍵共性技術相關的監管科學發展具有極其重要的戰略意義 。
　　三 、主文檔登記製度建立對我國國際化進程的意義
　　（一）主文檔登記製度符合國際通行做法和發展趨勢
　　美國FDA從1997年起建立了專門用於醫療器械的主文檔製度 ，相關指導性文件從發布至今基本沒有變化 ，該製度的實施和應用情況保持平穩 。日本厚生省從2000年起建立了醫療器械原材料主文檔製度 ，後與藥品主文檔製度合並 ，最近的變化趨勢是擴大了所應用的醫療器械原材料範圍 ，以鼓勵企業充分利用該製度 。歐盟EMEA針對藥品建立了主文檔製度 ，雖然對於醫療器械主文檔沒有相應規定 ，但在醫療器械的審評中也有類似做法 。從以上發達國家和地區的監管經驗來看 ，采用主文檔的方式輔助醫療器械的注冊管理 ，是一種普遍的做法 。
　　（二）主文檔登記製度順應我國經濟全球化潮流
　　全球化是當今國際經濟發展的基本趨勢 ，我國的國際貿易和國際合作目前也達到前所未有的規模 ，今後也必將更深入 、更廣泛地參與國際分工 、國際競爭和國際交換 。對我國來說 ，想要進一步融入經濟全球化進程 ，那麽重視貿易規則 ，尊重知識產權 ，保護商業秘密就是非常重要的一環 。例如我國同美國於2020年1月15日簽訂的《中美經濟貿易協議》第一章第三節“關於藥品的相關知識產權”中就明確提出“為促進中美雙方在醫藥領域的創新與合作 ，更好滿足患者需要 ，雙方應為藥品相關知識產權 ，包括專利以及為滿足上市審批條件而提交的未經披露的試驗數據或其他數據 ，提供有效保護和執法” ，而主文檔製度正是為這些未經披露的試驗數據或其他數據提供了有效保護 ，這充分顯示了該項製度的建立在我國經濟全球化進程中將要起到的重要作用 。
　　四 、主文檔登記製度實施的風險分析
　　任何新的製度的實施都可能麵臨風險 。通過向兩學會征求意見 ，也征集到相關企業和專家對該製度實施後的一些擔心 ，下麵對其逐一進行分析論述 ：
　　（一）主文檔製度是否會影響醫療器械監管範圍和責任主體
　　主文檔登記製度並非行政許可事項 ，僅是醫療器械注冊管理中的一項措施 ，是一種提交資料的方式改變 。根據《醫療器械注冊管理辦法》（總局令第4號）第六條規定 ：醫療器械注冊人 、備案人以自己名義把產品推向市場 ，對產品負法律責任 。醫療器械主文檔登記製度的實施將不會改變此項規定 ，擬上市的醫療器械終產品的安全性 、有效性 ，仍然由醫療器械注冊人負責 。因此 ，醫療器械監管對象仍然是醫療器械注冊人 ，而不是主文檔所有者 。關於責任主體 ，為避免引起誤會 ，我們會在擬發布的主文檔製度相關公告中進一步進行明確 。
　　關於醫療器械生產質量體係核查是否涉及主文檔所有者的問題，雖然美國FDA在其醫療器械主文檔指導原則中提及可能會到主文檔所有者進行GMP核查 ，但實際上這種核查開展與否同主文檔製度建立與否並不相關 。因為醫療器械的質量管理體係必然將外購原材料 、外購部件 、外包服務等均納入管理 。體係核查是檢查為保證產品滿足要求而在體係中形成的管理過程是否全麵 、合理 、規範 ，體係運行是否有效 。因此 ，是否有必要對供應商進行延伸核查是基於醫療器械體係對該供應商體係的依賴程度 ，而與該供應商是否成為主文檔所有者沒有直接關係 。
　　（二）主文檔製度是否導致醫療器械申請人降低風險把控能力和減輕責任
　　醫療器械申請人不能以不了解主文檔內容為由推脫主體責任 ，但可以依據與主文檔所有人之間的合同進行追責 。雖然由於保密原因 ，主文檔所有者可以不向醫療器械申請人透露技術細節 ，但由於醫療器械申請人仍以責任主體的角色管理自己的供應商 ，因此將會采用對供應商或外包服務商的質量管理體係進行審計 、設置入廠標準和檢驗等方式保證供應品或外包服務質量的穩定 ，從而保證醫療器械質量的穩定 ，並不會因為主文檔製度的實施而放鬆對產品質量的控製 。
　　（三）主文檔製度是否會導致供應商推卸本該承擔的責任
　　有企業提出 ，該製度建立後可能會造成某些供應商聲稱已在係統登記了主文檔而推卸其本應履行的責任（如提供醫療器械申報資料中明確要求提交的資料） ，從而導致延長醫療器械注冊申請人注冊時間 。但是，主文檔製度是為保護技術秘密而製定 ，如果資料內容不包含技術秘密則不符合主文檔登記的要求 。因此對於不屬於技術秘密的資料 ，醫療器械申請人仍可以向供應商要求索取 ，並不存在供應商聲稱已在係統登記了主文檔而推卸其本應履行的責任問題 。
　　（四）主文檔製度是否會增加泄露技術秘密的風險
　　主文檔資料實質上屬於醫療器械注冊申報資料的一部分 ，隻不過這部分由主文檔所有者直接提交 ，而不是由醫療器械申請人提交 。因此 ，對於醫療器械注冊申報資料的保密原則 、保密措施等均適用於主文檔資料 ，所以並不會由於實施了主文檔製度而增加泄露技術秘密的風險 。反之 ，如果沒有主文檔製度 ，供應商又不願意將資料通過醫療器械申請人提交 ，而是采取諸如直接提交給審評機構等非正式方式提交資料 ，則技術秘密泄露的風險反而更高 。
　　（五）主文檔製度是否會助長原材料供應商形成壟斷
　　有企業提出 ，主文檔製度可能會造成某些技術長期僅掌握在極少數企業的手中不對外公開 ，可能會抑製行業整體發展 ，如果體現在價格壟斷上 ，可能會對降低國民的用械成本形成阻礙 ，特別是對於境內和境外先進水平差距較大的技術（如人工關節用陶瓷球頭 、高交聯超高分子量聚乙烯XLPE以及脊柱融合器用聚醚醚酮PEEK等） 。事實上 ，關於醫用原材料被大公司壟斷的情況早在主文檔製度出現之前就已存在 ，是由於社會分工 、規模效應和技術壁壘等因素形成的 ，並不會因為建立或不建立主文檔製度而助長或打破壟斷 。相反 ，由於主文檔製度建立了一個相對平等 、開放的平台 ，其實是更加有利於公司間的公平競爭 。
　　（六）主文檔製度是否會增加注冊申報的不確定性
　　有企業提出 ，該製度的實施可能會因為醫療器械申請人無法在申報前獲知審評對主文檔的認可程度 ，也不能自行評估這類文檔的充分性 ，從而對申請人的注冊申請帶來不利影響 ；另外 ，很多原材料和配件供應商可能缺乏熟悉醫療器械法規的相關人員 ，因此會造成申報資料時間延長 ，影響醫療器械注冊申請人注冊進度 。其實 ，主文檔是注冊申報資料的一部分 ，注冊申報的不確定性並不是主文檔這種形式帶來的 ，而是主文檔內容包含的研究工作的充分性 、合理性 、規範性所決定的 。對於涉及外購原材料或配件的專業知識 ，供應商顯然會比醫療器械注冊人有更深入的理解和認識 ，因此由供應商直接提交資料反而更有技術優勢 。
　　五 、總結
　　綜上所述 ，主文檔登記製度雖然僅僅是一種提交注冊申報資料方式的改變或補充 ，但其對我國醫療器械行業及監管體係的發展影響深遠 。首先 ，該製度的建立符合我國醫療器械行業發展需要 ，能夠引導我國醫療器械采用質量更可靠的原材料 ，促進國產醫用原材料的發展 ，為醫療器械企業帶來便利 ，減少負擔 ；其次 ，該製度的采用符合我國醫療器械監管體係發展的需要 ，能夠解決注冊申報過程中的實際問題 ，提高審評效率 、審評質量和對醫療器械風險把控程度 ，促進醫療器械監管科學的發展 ；而且 ，該製度的引入符合我國國際化進程的需要 ，符合國際通行做法和發展趨勢 ，順應我國經濟全球化潮流 ；同時該製度的實施並不會影響目前我國醫療器械監管的範圍和責任主體 ，引發額外風險的概率較低 。因此 ，建立醫療器械主文檔製度對於我國醫療器械行業發展和監管體係發展均是受益大於風險 ，且具有重要的意義和遠期價值 。